一、背景介紹 BMS-919373 zui近被定義為心房顫動的候選治療藥物之一。其傳統(tǒng)的合成路徑以 3,5-二溴吡啶(3)為原料,首先通過金屬鹵素交換形成雜芳基配體(4),然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5,再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺,得到 2。 該工藝在實驗室規(guī)模上表現(xiàn)良好,但在 kg 級規(guī)模上鎂與溴交換不*,增加試 劑用量也不能解決這一問題。 由于粗品中雜質(zhì)含量高,混合物中 2 的中間收率較低造成無法結(jié)晶。放大出現(xiàn)的 問題的原因并不清楚,因為所有實驗室規(guī)模的小試中,鎂與溴交換階段都實現(xiàn)了 *轉(zhuǎn)化。用 react-IR 進行的穩(wěn)定性研究表明,格氏中間體 4 隨時間衰減,原因 可能是水分的影響。 BMS-919373 眾多的合成路徑中均包含關(guān)鍵中間體 5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺(以下稱“中間體 2”),目前該藥物已經(jīng)走到臨床研究階段,對于中間體 2 的需求量日益增大,因此很有必要建立一條穩(wěn)定的、可放大生產(chǎn)的中間體 2 合成路線。 二、路線選擇 默克公司 Antonio Ramirez 的過程研發(fā)小組開發(fā)了一條中間體 2 的連續(xù)合成路線:一種多步連續(xù)流動工藝,包括 1) 鎂鹵素交換,2) 硫酰氯磺?;磻?yīng),3) 叔丁胺磺?;磻?yīng)。 因此,作者希望通過連續(xù)合成處理,以解決 Grignard 4 收率低的問題。并盡量減少實驗室到工廠范圍內(nèi)傳熱和傳質(zhì)環(huán)境的變化,提高工藝的穩(wěn)定性,減少放大效應(yīng)。 運用連續(xù)合成路線可以帶來的好處: l 實現(xiàn)實時監(jiān)控反應(yīng)結(jié)果,從而降低不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險。 l 連續(xù)過程將嚴格控制反應(yīng)時間,在確保*轉(zhuǎn)化的同時zui大限度地減少中間產(chǎn)物等不穩(wěn) 定中間體的分解。 l 連續(xù)過程換熱效果更好。因為改進了表面積與體積比,降低了這些高度放熱轉(zhuǎn)換的固有 風(fēng)險。特別是磺酰化步驟顯示出 51℃的絕熱溫升,這可能導(dǎo)致熱分解。 l 流動反應(yīng)器還有一個額外的好處,就是反應(yīng)可以在一定的壓力下進行。這樣可以減少由 于 THF 和 DCM 溶劑的揮發(fā)性而導(dǎo)致釜式體系過度增壓的可能性,在連續(xù)過程中快速混 合和快速換熱,可以提高反應(yīng)溫度避免低溫(-20℃),節(jié)省了基礎(chǔ)設(shè)施和能源成本。 l 格氏試劑和硫酰氯的危險性和反應(yīng)性都可以通過使用全封閉的流動系統(tǒng)來控制,減少危 害性。 三、小試結(jié)果 作者首先對di一步鎂溴交換反應(yīng)進行了初步實驗。在溶劑、溫度、反應(yīng)配比及反 應(yīng)停留時間作了考察,結(jié)果如下。以 THF 為溶劑,0°C 時,HPLC 收率可達 92.5%。 為了純化產(chǎn)品,作者對反應(yīng)混合物的雜質(zhì)進行了分析。 為了得到高品質(zhì)產(chǎn)品,作者對產(chǎn)品 2 及主要雜質(zhì) 12 在不同溶劑中的溶解度進行 了研究,尋找合適的重結(jié)晶溶劑。 通過對各步驟的研究和條件優(yōu)化后,研發(fā)小組決定將此連續(xù)合成路線放大到規(guī)模化的生產(chǎn)。 研發(fā)小組使用此套連續(xù)生產(chǎn)裝置共得到了 76kg 目標產(chǎn)物中間體 2,HPLC 純度高達 98%,雜質(zhì)含量控制在 1.2%(質(zhì)量要求<2.0%)。 四、實驗總結(jié) 傳統(tǒng)的釜式生產(chǎn)中,采用上述合成路線(鎂-鹵交換/磺?;?酰胺化)來合成 1kg 以 上的目標產(chǎn)物,會有穩(wěn)定性方面的疑慮。而采用連續(xù)生產(chǎn),通過穩(wěn)定的過程控制可以 消除穩(wěn)定性方面的疑慮。而且,連續(xù)生產(chǎn)具有有競爭性的收率,大大減少生產(chǎn)周期, 而且安全控制和環(huán)境友好都有很大地提升。 參考文獻:Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00254 • Publication Date (Web): 30 Aug 2019 |