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技術文章

藥品連續(xù)制造之硝化反應點擊次數(shù):2787 更新時間:2020-06-16

連續(xù)流技術在醫(yī)藥、農藥和精細化工的化學合成、工藝研發(fā)和制造中發(fā)揮著越來越重要的作用。

 

本文主要介紹藥品制造過程涉及的連續(xù)流硝化反應。這些案例具有創(chuàng)新而且底物復雜,通過連續(xù)流可以解決釜式工藝下放大和高安全風險的難題。

 

硝化反應是一種強放熱反應,尤其是在釜式方法生產中,極容易因為溫控失效,飛溫而導致安全事故。此外,生成的硝化產物本身也可能由于過高的溫度而導致分解。

 

因此,微反應器作為本質安全,持液體積小且控溫精準,非常適用于硝化反應的研發(fā)和生產。本文會介紹3個使用微反應器完成硝化反應的案例。

 

1、Copanlisib 中間體硝化

Copanlisib是一種用于復發(fā)性濾泡淋巴瘤治療的抗癌藥物,該藥物為Bayer旗下的產品,商品名為Aliqopa。

 

其中關鍵中間體36的傳統(tǒng)釜式硝化及水解工藝的總收率僅為36%,且在生產過程中存在較大的安全風險。

 

近期的一篇(U.S. Patent 10, 494, 372 B2, December 3, 2019.)中公開了以連續(xù)流技術合成1.5kg化合物36的工藝方法。

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如Scheme 8所示,原料34與硝硫混酸在5℃下于反應器中反應后,產物經水解后得到化合物36,總收率為62%,其雜質(37,38)含量與釜式工藝相仿。

 

2、甲硝唑(Metronidazole)中間體硝化

甲硝唑自20世紀60年代起就已經作為抗生素在范圍內使用。

 

其關鍵中間體40的合成因其反應物(化合物39)活性不夠,需要使用99%硝酸緩慢滴加,且在較高溫度(130-132℃)下反應4個小時,但硝化收率僅能達到63-66%。

 

釜式工藝安全風險高,且放大困難,重復性不夠好。

 

江蘇凱爾新材料有限公司等幾家公司近期申請了一篇中國磚利(中國磚利申請?zhí)?nbsp; CN110156694A, August 23, 2019),利用SiC微通道反應器進行中間體40的硝化合成。

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如Scheme 9所示,獲得了74%的收率,完成316kg的工藝生產,整體操作在連續(xù)流反應器中,反應安全可控。

 

該磚利聲稱使用*酸催化劑硫酸化Fe3O4-Al2O3,可以使反應所需的酸量小化。

 

3、厄洛替尼( Erlotinib)中間體硝化

厄洛替尼是Genentech/Roche產品,商標名Tarceva。

 

厄洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,于2004年在美國被批準用于治療非小細胞肺癌,并于2005年獲批用于胰腺癌的治療。

 

其合成路徑中同樣涉及到酯43或腈44的硝化反應。黑龍江鑫創(chuàng)生物技術開發(fā)有限公司基于其關鍵中間體43和44,開發(fā)了一項連續(xù)流合成工藝(中國磚利申請?zhí)? CN108358798, August 3, 2018),如Figure 7所示。

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原料41或42首先進行預熱,同時硝硫混酸也進行預熱,兩股料進入反應器中,在70℃下反應1分鐘,經水洗等后處理后,可獲得91-93%的收率,且產品純度高于98%。

 

相比于釜式工藝,其收率明顯增加,同時多硝基副產物含量也顯著降低了。

 

總結: 

以上是三篇關于硝化反應的連續(xù)流合成技術磚利及正在申請的磚利。

 

 

總體來講,連續(xù)流合成技術相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝,其優(yōu)勢明顯;

連續(xù)流工藝在安全,環(huán)保,占地面積小,尤其是能顯著增加反應收率和選擇性,同時又易于放大生產等方面有著顯著優(yōu)勢;

在醫(yī)藥領域,藥企企業(yè)加大了對連續(xù)流技術的投入,近年來對于連續(xù)流的關注也越發(fā)密切。因為醫(yī)藥公司內部的保密性等原因,能看到的相關報道主要集中在早期的研發(fā)文章和已發(fā)表的磚利中。

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